ژن درمانی برای درمان سرطان

دو روش براي کشتن مستقيم سلول‌هاي سرطاني با استفاده از مولکول‌هاي سمي ويژه وجود دارد. در ‌يک روش،‌يک ژن کلون شده از ويروس هرپس سيمپلکس(HSV) که براي تيميدين‌کيناز را رمز‌گذاري مي‌کند به کار گرفته مي‌شود. پروتئين تيميدين‌کيناز HSV اين توانايي را دارد که آنالوگ تيميدين که گانسيکلووير ناميده مي‌شود را فسفريله کند. سلول‌هاي انساني هم داراي تيميدين‌کيناز هستند اما آنزيم‌هاي انساني نمي‌توانند از گانسيکلووير به عنوان سوبسترا استفاده نمايند. به اين دليل که سلول‌هاي انساني نمي‌توانند گانسيکلووير را به شکل فسفريله بازدارنده در بياورند، به عمل کشتن آن حساسيت نشان نمي‌دهند. به هر حال، اگر‌ يک سلول انساني توسط ‌يک حامل داراي ژن تيميدين‌کيناز HVS ترانسفکت شود و پس از آن در معرض گانسيکلووير قرار بگيرد، خواهد مرد. مرگ در نتيجه فسفريله شدن گانسيکلووير توسط تيميدين کيناز HSV رخ مي‌دهد زيرا اين فسفريلاسيون ‌يک مولکول سمي به نام گانسيکلووير فسفات توليد مي‌کند که مانع از تکثير DNA شده و سلول را مي‌کشد.

در اين روش سلول‌هاي تومور در حال رشد را با حامل‌هاي رتروويروسي داراي ژن تيميدين‌کيناز HSV ترانسفکت مي‌کنند و سپس گانسيکلووير را به سلول‌هاي تومور تجويز مي‌نمايند. به کار بردن اين روش درمان براي تومورهاي جامد مغزي امکان پذير است زيرا سلول‌هاي مغز تقريبا رشد فعالي ندارند و توسط حامل‌هاي رتروويروسي که تنها مي‌توانند بر سلول‌هاي سرطاني در حال رشد اثر کنند، آلوده نمي‌شوند. از آنجا که سلول‌هاي نرمال مغز توسط حامل‌هاي رتروويروسي آلوده نمي‌شوند، تيميدين‌کيناز HSV را بيان نمي‌کنند و پس از قرار گرفتن در معرض گانسيکلووير زنده خواهند ماند. به هر حال، سلول‌هاي تومور آلوده شده توسط رترو ويروس، حاوي تيميدين‌کيناز HSV هستند که فسفريلاسيون گانسيکلووير را به وجود آورده و سلول سرطاني را مي‌کشد. از آنجا که سلول‌هاي تومور در داخل تومور جامد به طور ۱۰۰% آلوده نمي‌شوند، برخي از سلول‌هاي سرطاني داخل تومور از طريق پديده‌اي به نام “تاثير رهگذر” کشته مي‌شوند. در اين روش فرم فسفريله بازدارنده گانسيکلووير از سلول‌هاي تومور آلوده شده توسط رتروويروس جدا شده و به سلول‌هاي تومور اطراف که آلوده نشده‌اند مي‌رود.

استفاده از آدنوويروس ناقص براي هدف‌گيري و کشتن سلول‌هاي سرطاني

روش جديدي که براي کشتن سلول‌هاي تومور به کار گرفته مي‌شود، استفاده مستقيم از آدنوويروس‌هاي ناقص است که نمي‌توانند در سلول‌ها تکثير شوند و داراي پروتئين سرکوبگر تومور(p53) هستند. آدنوويروس‌هاي طبيعي داراي ژني هستند که پروتئيني به نام E₁B را رمزگذاري مي‌کنند. در طول فرايند آلوده کردن، پروتئين E₁B به پروتئين p53 متصل شده و سلول‌ها را براي ورود به فاز S چرخه سلولي تحريک مي‌کند و اجازه مي‌دهد DNA ويروس تکثير شود. تکثير و رها شدن ويروس سلول‌ها را مي‌کشد. خوشبختانه، سيستم ايمني طي چند روز مي‌تواند ويروس را حذف نمايد.

در واکنش به صدمه ديدن DNA‌ يا وارد شدن DNA بيگانه(مانند DNA ويروسي)، پروتئين p53 سلول‌ها را در فاز G1 چرخه سلولي نگه مي‌دارد. از اين رو، ويروس‌ها پروتئين‌هايي مانند E₁B را توليد مي‌کنند که جلوي عملکرد p53 را بگيرد و سلول‌ها را تحريک کند تا از سد G₁ گذشته و وارد فاز S چرخه سلولي شوند. از لحاظ نظري، آدنوويروس جهش‌يافته که فاقد پروتئين E₁B است، نبايد بتواند در سلول‌هايي که داراي پروتئين p53 هستند تکثير شود. در حضور p53 فعال، سلول‌هاي آلوده شده توسط ويروس در فاز G₁ چرخه سلولي نگه داشته مي‌شوند و وارد فاز S نمي‌شوند؛ از اين رو، ويروس نمي‌تواند DNA خود را تکثير کند و آلوده کردن بي نتيجه مي‌ماند. ضمناً، سلولي که فاقد پروتئين p53 است بايد به عنوان ‌يک گيرنده ميزبان براي آدنوويروس معيوب عمل کند زيرا سلول ديگر در واکنش به DNA ويروسي در فاز G₁ نگه داشته نشده است؛ از اين رو، به فاز S پيشروي کرده و اجازه مي‌دهد که ويروس معيوب تکثير شود و سلول‌هاي ميزبان را بکشد.

به اين علت که بيش از نيمي از سلول‌هاي سرطاني انسان داراي نقص p53 هستند، آدنوويروس جهش‌يافته که E₁B را ندارد مي‌تواند به سمت اين سلول‌هاي سرطاني هدف‌گذاري شود و آن‌ها را بکشد. هر سلول طبيعي بايد از پروتئين p53 خود براي جلوگيري از تکثير ويروس‌هاي معيوب استفاده کند تا زنده بماند.

اخيرا، ثابت شده است که اين روش نظري براي کشتن سلول‌هاي سرطاني داراي نقص p53 به صورت انتخابي، امکان‌پذير مي‌باشد. نشان داده شده که آدنوويروس جهش‌يافته داراي نقص درپروتئين E₁B، سلول‌هاي انساني داراي نقص در p53 را از بين مي‌برد اما سلول‌هايي که داراي پروتئين طبيعي p53 هستند را نمي‌کشد. علاوه بر اين، وقتي ويروس جهش‌يافته به کارسينوماهاي گردني انساني موجود در موش‌هاي برهنه تزريق شد، بهبود قابل توجهي در اندازه تومور پديد آمد و در ۶۰% از تومور‌هاي تزريق شده، بهبود کامل بود. در حال حاضر، آزمايش‌هاي باليني بر آن هستند تا اين شيوه درمان را بر روي بيماران مبتلا به سرطان سر و گردن که به ديگر روش‌هاي درماني پاسخ نداده‌اند، امتحان کنند. اينکه اين شيوه درمان بر روي انسان اثر مطلوب دارد ‌يا خير هنوز مشخص نيست. مانع اصلي در انسان وجود سيستم ايمني است که مي‌تواند از گسترش ويروس در تومور جلوگيري کند. اين شيوه درمان در حال حاضر به تومور محدود شده است زيرا مي‌توان آن را مورد تزريق مستقيم قرار داد. اما حتي اگر اين شيوه بر روي تعداد کمي از سرطان‌ها هم به نتيجه برسد، شيوه درماني مهم و مفيدي خواهد بود.

برگرفته از کتاب پزشکی هافی