مي‌توان از موش‌هاي ناک‌اوت که به عنوان سيستم‌هاي مدل به کار مي‌روند در مطالعه بسياري از بيماري‌هاي ارثي انسان که در اين کتاب شرح داده شدند، استفاده کرد. برخي از مدل‌هاي موش در جدول ذکر شده‌اند. مدل‌هاي موش براي مطالعه عملکرد ژن ‌يک بيماري و براي فهميدن پاتوفيزيولوژي بيماري مرتبط با جهش‌ يک ژن ويژه و تهيه مدل‌هايي براي ايجاد پروتوکل‌هاي ژن‌درماني جهت اصلاح فنوتيپ باليني بيماري به کار مي‌روند. مشکلاتي نيز در رابطه با برخي از سيستم‌هاي مدل وجود دارد، زيرا هر چه باشد موش انسان نيست.

موش‌ها ممکن است مسيرهاي بيوشيميايي و تکاملي ديگري داشته باشند که پاره‌اي اوقات بر بيان ترانسژن اثر مي‌گذارد. گذشته از اين، روند هدف قرار دادني که در ايجاد جانوران ترانسژن به کار مي‌رفت، مدل موشي به وجود آورد که در آن جهش حاصله ‌يک جهش همراه با از دست رفتن عملکرد بود و عامل آن از بين رفتن عملکرد ژن اندوژني از طريق ادغام ترانسژن بود. بيماري‌هايي که نتيجه جهش‌هاي همراه با کسب عملکرد(به عنوان مثال، بيماري‌هاي انساني که نتيجه گسترش سه نوکلئوتيدي در داخل ژن هستند) بودند مانند ديستروفي ميوتونيک‌ يا DM(گسترش سه نوکلئوتيدي در ‘۳ ناحيه ترجمه نشده ژن) ‌يا بيماري هانتينگتون‌ يا HD (گسترش سه نوکلئوتيدي در ‘۵ ناحيه ترجمه شده بيماري) توسط اين گونه مدل‌ها مطالعه نمي‌شوند.

با تکنولوژي امروز، اين جهش‌ها نمي‌توانند در ‌يک مدل ناک‌اوت ساده تکثير شوند. اما مدل‌هاي موشی در دسترسند که ژن کيناز DM (ديستروفي ميوتونيک) ‌يا ژن هانتينگتين (بيماري هانتينگتون) آن‌ها غيرفعال است.

علاوه بر استفاده از موش‌هاي ناک‌اوت به عنوان ابزارهاي مهمي جهت مطالعه بيماري‌هايي که پاتوفيزيولوژي آن‌ها در انسان به خوبي شناخته شده (مانند بيماري تالاسمي)، این موش‌ها در شناسايي عملکرد‌هاي بيوشيميايي ناشناخته ژن‌ها روش منحصر به فردي را ارائه مي‌کنند. اين روش،‌يک روش جالب براي شناسايي بنياد‌هاي مولکولي فعاليت‌هاي پروتئيني که توسط ژن‌هاي سرکوبگر تومور (به عنوان مثال ژن p₅₃)، ژن‌هاي سرطان سينه (به عنوان مثال ژن‌هاي BRCA₁ و BRCA₂) و ژن‌هاي درگير در تنظيم چرخه سلولي (به عنوان مثال، ژن بازدارنده کيناز وابسته به سيکلين، p27) رمزگذاري شده‌اند، می‌باشد. در دسترس بودن نسل موش‌هاي ناک‌اوت هتروزيگوت و هموزيگوت به محقق در تشخيص عملکرد پروتئين‌هاي سرکوبگر تومور در متابوليسم سلولي و تعيين نقش آنها در جلوگيري از تکثير سلولي و سرطان ‌ياري مي‌رساند.

اخيراً، موش‌هاي ناک‌اوت فاقد ژن سرطان سينه BRCA₁ توليد شده‌اند. بر خلاف انسان‌هايي که در ژن BRCA₁ هموزيگوت هستند، موش‌هاي هموزيگوت در جهش BRCA₁ خيلي زود در مرحله جنين زايي مي‌ميرند. موش‌هاي هتروزيگوت نمي‌ميرند اما آن‌ها هم سرطان سينه نمي‌گيرند. علي‌رغم اختلافات ميان فنوتيپ انسان و فنوتيپ موش، مدل موشي به خاطر ايجاد ارتباط ميان عملکرد پروتئين BRCA₁ و فعاليت p₅₃ و p₂₁ که پروتئين‌هاي تنظيم کننده چرخه سلولي هستند بسيار ارزشمند بوده است. اطلاعات به دست آمده از موش‌ها نشان مي‌دهند که محصول ژن BRCA₁ نقش تنظيم کننده رونويسي را داشته و به عنوان فاکتور دخيل در فرايند ترميم DNA نقش دارد.

موش‌هايي که ژن کد گذار p₂₇ آنها قطع شده است، در توضيح نقش p₂₇ در کنترل تکثير سلولي بسيار آگاهي بخشند (به فصل ۵ مراجعه شود). موش‌هايي که فاقد پروتئين p₂₇ هستند، افزايش تکثير سلولي، بزرگتر شدن اندازه، هايپرپلازيچند اندام و تومورهاي هيپوفيز را نشان مي‌دهند. سطوح CDK₂ (کيناز وابسته به سيکلين که به طور طبيعي در انسان توسط پروتئين p₂₇ سرکوب شده) تقريبا به ميزان ۱۰ برابر در موش‌هاي ناک‌اوت p₂₇ افزايش‌يافته‌اند.

مدل‌هاي موشي بسيار مهم ديگر که بيماري‌هاي انسان را تقليد مي‌کنند از اين قرارند: موش CF دارای جهش ∆F508؛ موش mdx که مدلي براي بيماري DMD است؛ و موش فاقد Atm که مدل مطالعه آتاکسي‌تلانژکتازي مي‌باشد.

مردن برخي از موش‌هاي ناک‌اوت در وضعيت هموزيگوت، مانند موش BRCA₁، تحقيق در مورد جهش‌هاي مشخص را در پاتوفيزيولوژي بيماري‌ يا در تکامل، محدود مي‌کند. هدف روش‌هاي جديد، کنترل بيان ژن ناک‌اوت است که به محقق امکان مي‌دهد که بيان ترانسژن را فعال ‌يا غيرفعال کند ‌يا ناک‌اوت ژن را به بافت‌هاي مشخص محدود کند تا از مرگ‌و‌مير جلوگيري نمايد. با اينکه روش‌هاي دقيق‌تر هدف‌گذاري کردن ژن‌ها براي اصلاح دقيق توالي DNA براي توسعه مدل‌هاي موشي به جهش‌هاي همراه با کسب عملکرد ضروري است، موش‌هاي ناک‌اوت همچنان در مطالعه بيماري‌هاي انسان ارزشمندند.

برگرفته از کتاب پزشکی هافی