دیابت ملیتوس تایپ دو

PPARG  : این ژن یک ژن کاندید جذاب برای دیابت نوع ۲ بود به خاطر اینکه تارگت مولکولی تیازولیدندیون ها را کد می کند که به طوررایج به عنوان داروهای ضد دیابت استفاده شده است.تغییر پرولین به آرژینین در موقعیت ۱۲ژنPPARG  منجر به افزایش۲۰درصدی ریسک دیابت می شود.این یافته هادر بعضی دیگر از جمعیت هاودیگر پلی مورفیسم ها در این ژن اثبات می کند که نقشی در بعضی مورد های دیابت ایفا می کند.اگرچه اهمیت این موتاسیون ها درهمه ی این جمعیت هاتکرار نشده سهم این پلی مورفیسم ها در شیوع جهانی دیابت کم باقی مانده است.

IRS1 and IRS-2 : ژن های سوبستراهای رسپتور انسولین ۱و۲ پپتیدهایی را کد می کند که نقش مهمی در عبورسیگنال انسولین را دارد پلی مورفیسم ها دراین ژن ها با کاهش حساسیت انسولین دربعضی جمعیت ها مرتبط است  اما به عنوان دیگر ژن های کاندید نقشی که این پلی مورفیسم ها در مرزبندی های دیابت واختلالات مرتبط با مقاومت به انسولین  مثلPCOS ایفا می کند کوچک باقی مانده است.

 KCNJ11 :برای کانال پتاسیمی حساس به ATP کهKir6.2 نامیده میشودونقش مهمی درترشح انسولین توسط سلول های بتا ایفا میکند کدمی شود. موتاسیون های فعال کننده در این ژن از عوامل اثبات شده دیابت نوزادی هستند.

 یک پلی مورفیسم اشتباهی دراین ژن مرتبط با دیابت نوع ۲ دانسته شده که درمطالعات بعدی اثبات شده است.نسبت احتمالی توسعه دیابت نوع۲،۱٫۲درناقلین آلل خطرناک  است واین آلل باترشح انسولین کاهش یافتهدرجمعیت های مختلف می باشد.

WFS-1:  ژنی است که والفرامین را کد میکند که در کسانی که دارای سندرم والفرام هستند دچار نقص است(علائمی مانند دیابت جوانی ،کری و…)این ژن درعملکرد سلول های بتا درگیر است و۲ پلی مورفیسم دیده شده با دیابت نوع۲ مرتبط است  که دریک مطالعه case-control وسیع در ۲۴۰۰۰ نمونه دیده شد. این مطالعات شواهدی را فراهم می کند که خرابی سلول های بتا نقش بحرانی دردیابت نوع ۲ ایفا می کند این ژن ها نقش کوچکی در دیابت دارد.

HNF1A , HNF1B and HNF4A : ژن های شناخته شده دیابت MODY هستند این ژن ها نقش مهمی درتوسعه کبد وتنظیم فانکشن های متابولیک کبد وتوسعه وکارایی سلول های بتا ایفا می کند. واریانت ها در این ژن ها که منجر بهMODY میباشد با کاهش ترشح انسولین وافزایش ریسک دیابت نوع ۲ درجمعیت های مختلف امابا دیگر ژن های مرتبط نقش کوچکی دارند.

Genome wide association studies: مطالعات ژن های کاندید وآنالیز پیوستگی تعداد کمی از ژن های مرتبط بادیابت نوع ۲ را مشخص کرده است باتوسعه تکنولوژی ژنوتایپینگ پلی مورفیسمی با بازدهی بالاودردسترس بودن اطلاعات نقشه آن هاامکان بررسی سریع صد هاوهزاران پلی مورفیسم که دریک پیوستگی نا متعادل با میلیون ها پلی مورفیسم درطول ژنوم را فراهم می کند.

از ۶ سال پیش تعداد واریانت های دیابت نوع ۲ به ۶۰تا افزایش یافته است چاقی یک شرکت کننده مهم درتوسعه دیابت نوع ۲ است ژن هایی که ریسک چاقی رابالا می برند در مطالعاتGWAS برای دیابت نوع ۲ نشان داده شده است. این ها شامل بعضی تکرار هایی است که درژنوم تکثیر می شوند مثلFTOوMC4R.

TCF7L2:  مهم ترین و تکرارشونده ترین ژن مرتبط با دیابت نوع ۲ می باشد.خطر ناک ترین ژن مرتبط با دیابت نوع۲ تابه امروز است.برای فاکتور رونویسی که مرتبط با مسیر Wntاست که در سلول های بتا فعال شناخته شده است.

مطالعه درچندین نژادنشان می دهد که آلل خطر در اینترون۳ژن TCF7L2است.تحقیق اخیربه وسیله آلل های ریسک که درسطح پروتئین TCF7L2  در سلول های بتا افزایش یافته است مرتبط با ترشح انسولین تخریب شده،اثرات ترشح داخلی ونرخ افزایش یافته تولید گلوکزآشکارشده است.

بیان TCF7L2 در جزیره های انسان در افراد با دیابت نوع۲ افزایش ۵ برابری دارد پردازش متناوب این ژن منجر به تولید ایزوفرم های مختلف در بافت های مختلف می شود وحضور ایزوفرم اختصاصی در بافت مستعد ممکن است مرتبط به حساسیت به انسولین درآن بافت باشد.

ممکن ریسک دیابت نوع۲ با چند مکانیسم شامل پاسخ به انسولین سلول های بتا کاهش یافته وکاهش حساسیت به انسولین دربافت های هدف باشد.وقتی TCF7L2  در سلول های کبد خاموش بشود منجر به هایپو گلایسی ووقتی که زیاد بیان بشود منجر به هیپر گلایسمی می شود اما هیچ اثراتی برای وقتی که در سلول های بتا خاموش شود وجود ندارد.

hematopoietically expressed homeobox (HHEX: وقتی که TCF7L2 در مطالعات GWASبه عنوان مهم ترین عامل شناخته شد چندین ژن دیگر درجمعیت های مختلف مکررامرتبط با دیابت نوع ۲ دانسته شدند.

HHEX به عنوان یکی از چنین ژن هایی است که در جمعیت های آسیایی و… دیده شده است.که روی کروموزم ۱۰ واقع شده است وهم چنین این ژن یکی از اعضای خانواده هموباکس است که فاکتور رونویسی درگیر درمسیر Wnt را کد می کند.مکانیسم انتقال این ژن به درستی فهمیده نشده است.

SLC30A8 : عضو۸ خانواده۳۰ناقل محلول است.این ژن برای پروتئینی که در ذخیره سازی وترشح گرانول های انسولین است کد می شود که در سطوح بالا در پانکراس وبه طور خاص درجزیره های لانگرهانس بیان می شود.این یک مکانیسم مبهمی راایجاد می کند که ممکن در انتقال ریسک دیابت نوع ۲ موثر باشد واین ارتباط در چندین مطالعه در جمعیت های مختلف دیده شده است.که این ژن مرتبط با دیابت نوع۱ هم دانسته شده که در همه مطالعات به اثبات نرسیده است.

CDKN2A/B : ژن مهارکننده ۲a/bکیناز وابسته به سیکلین  روی کروموزم۹ واقع شده اند وچندین واریانت رونویسی را کد می کنند حداقل ۳ واریانت پردازش شده متناوب که پروتئین های جداگانه ای را کد می کنند شناسایی شده است دوتای  آن ها که به عنوان مهارکننده های CDK4 کیناز عمل می کنند.

CDKN2B نیز در همان ناحیه واقع شده است وحداقل ۲ واریانت مربوط به پردازش دارد.هر دو ژن از تنظیم کننده های مهم سیکل سلولی بایک نقش مهم سرکوب کنندگی تومور هستند.در چندین مطالعه GWAS درجمعیت های مختلف به عنوان آلل های خطری تخمین زده شده اند که احتمال توسعه دیابت نوع۲رادر حدود۱٫۲تا۱٫۵ منتقل می کند.هم چنین در مطالعات  GWAS برای بیماری های قلبی وعروقی،آرترواسکلروز,… دخیل است اما مکانیسم آن هنوز نا شناخته است.

IGF2BP2 : پروتئین ۲ متصل شونده به ام آر آی فاکتور۲ رشد شبه انسولین به ۵’ UTR فاکتور رشد شبه انسولین متصل می شود وترجمه آن را تنظیم می کند. واریانت های پردازش رونویسی متناوب ایزو فرم های مختلفی را کد می کنند که تخصصی شده اند.

دیگر ژن های مرتبط با دیابت نوع۲،شامل CDKAL1 (پروتئین ۱مرتبط با ساب یونیت تنظیم کننده (CDK5، HMGA2( قلاب ۲آدنین وتیمین گروه با تحرک بالا)، KCNQ11 ، NOTCH2-ADAM30(دومین۳۰ متالوپپتیداز ۲-ADAM مسیر نوچ).

این تخمین زده شده است که همه آلل های خطرکه تا به حال شناخته شده استحدود ۱۰ درصد از موارد ارثی دیابت نوع ۲ رادر برمی گیرد.اما کشف این ژن ها راه هایی رابرای فهم تنظیم متابولیسم گلوکز وتوسعه دیابت نوع ۲ می دهد.